Vacunes d’ARN: una història de tenacitat científica

Dossier La lluita contra la pandèmia Desplega

1.

Vacunes d’ARN: una història de tenacitat científica

2.

Com es fa una vacuna d’ARN?

3.

El futur de les vacunes s’escriu amb ARN

Barcelona–Finançament, finançament i finançament –demanava ella. 

–No, no i no –li contestaven.

Aquestes dues línies de diàleg podrien resumir l’arrencada de molts dels descobriments científics més importants de la història. També resumeixen el principi de la troballa que ha fet possible que milers de milions de persones ja siguin immunes al covid-19 sense haver hagut de passar la malaltia. Això només és possible gràcies a les vacunes, esclar. I, de totes les vacunes que s’estan administrant arreu del món, destaquen les de Pfizer i Moderna perquè estan fetes amb una tecnologia basada en un tipus de molècula anomenada ARN missatger. Desenvolupar-la no va ser fàcil.

L’ARN és una molècula fonamental per a la vida. De fet, molts científics pensen que la història de la vida a la Terra va començar amb aquestes molècules. Dins de tots els nuclis de totes les cèl·lules de tots els que llegiu això hi ha el material genètic (ADN) amb les instruccions per fabricar les proteïnes que donen forma i fan funcionar el vostre organisme. La missió de l’ARN missatger és constituir-se en una còpia de la informació que emmagatzema l’ADN al nucli i portar-la a les parts de la cèl·lula on es fabriquen les proteïnes corresponents. Aquesta funció tan fonamental va aixecar sospites en la comunitat científica ben aviat: si hi ha alguna malaltia causada per la falta d’una proteïna, en lloc de tractar-la directament amb la proteïna, que és tècnicament difícil, es pot tractar amb l’ARN missatger que fa que les cèl·lules del cos fabriquin la proteïna.

Motius de dubte

El biòleg sud-africà Sydney Brenner va descobrir l’ARN el 1961, però no va ser fins al principi dels anys 90 que la tecnologia no va permetre fer-lo servir com a eina terapèutica. El 1992 un grup de científics de l’Scripps Research Institute, als Estats Units, van utilitzar aquesta molècula en rates de laboratori per revertir transitòriament la diabetis insípida, una malaltia que causa un excés d’orina per la falta de l’hormona antidiürètica. La idea era simple: injectar ARN missatger a les rates perquè les seves cèl·lules produïssin l’hormona que els faltava. El 1995 un grup d’investigadors encapçalats per David Curiel, de la Universitat d’Alabama-Birmingham, també als Estats Units, van ser els primers que van desenvolupar una vacuna basada en ARN missatger. La van provar en ratolins amb l’objectiu de generar una resposta del sistema immunitari contra cèl·lules tumorals. En van publicar una prova de concepte, però no van poder continuar la recerca per falta de finançament. Més enllà dels experts que hi treballaven directament, gairebé ningú hi veia futur en aquell moment.

Uns quants motius alimentaven els dubtes dels inversors. En primer lloc, l’ARN missatger és una molècula molt delicada que s’ha de mantenir a temperatures unes quantes desenes de graus sota zero, cosa que en complica l’emmagatzematge i la distribució. Amb una mica de calor, se’n desfan els components. A més, els experiments de laboratori indicaven que en molts casos les vacunes no produïen prou proteïnes per aconseguir l’objectiu terapèutic. Això feia pensar que l’ARN missatger no arribava correctament a l’interior de les cèl·lules. Un altre problema important era que, quan s’injectava, el sistema immunitari l’identificava com una substància aliena i generava una inflamació per atacar-lo i destruir-lo.

Molta tossuderia i un pèl de sort 

Al principi dels 90 una investigadora hongaresa, que s’havia doctorat en bioquímica a la Universitat de Szeged, feia una estada postdoctoral a la Universitat de Temple, a Filadèlfia, i estava convençuda que aquella tecnologia sí que tenia possibilitats. Només es tractava de tenir diners per investigar i trobar la manera de resoldre els problemes plantejats. Per això Katalin Karikó demanava finançament una vegada i una altra. Va rebre tantes negatives que, després de deu anys d’insistir-hi, fins i tot va pensar en deixar la recerca. Arran del poc èxit a l’hora d’obtenir finançament, la Universitat de Pennsilvània la va degradar laboralment. I llavors, com ha passat tantes vegades al llarg de la història de la ciència, l’atzar hi va intervenir de manera memorable per convertir la tossuderia de Karikó en resultats científics.

Una trobada fortuïta al principi dels anys 2000 va fer que Karikó comencés a treballar amb l’investigador Drew Weissman en una vacuna de la sida. L’enfocament, esclar, era fer-la a partir d’ARN missatger. Amb finançament, ara sí, els resultats no van trigar a arribar. El 2005 van trobar la solució als dos problemes principals de la tecnologia. El descobriment de Weissman i Karikó és equiparable al d’un fuster que poleix una porta perquè no fregui el terra o al d’un escultor que amb un sol cop d’escarpa acaba de donar la personalitat a un bust. Les molècules d’ARN són cadenes d’altres molècules més petites anomenades nucleòtids. Els investigadors es van adonar que si substituïen una d’aquestes molècules, l’uridina, per una molècula lleugerament diferent, la pseudouridina, l’ARN missatger no cridava l’atenció del sistema immunitari i podia penetrar a les cèl·lules per produir més proteïnes que abans.

Emprenedors amb visió

Un cop fet el descobriment, els científics van patentar el sistema per produir l’ARN missatger, però la Universitat de Pennsilvània el va vendre a l’empresa CellScript per 300.000 dòlars. Ben aviat, dos científics van veure potencial en aquell descobriment. El primer, Derrick Rossi, feia un postdoctorat en cèl·lules mare a la Universitat de Stanford i va començar a utilitzar les tècniques desenvolupades per Weissman i Karikó per reprogramar cèl·lules qualssevol i convertir-les en cèl·lules mare embrionàries. La tecnologia va funcionar tan bé que el 2010 Rossi es va associar amb altres investigadors i inversors per fundar la companyia Moderna. Tot i que els interessos inicials de l’empresa eren les cèl·lules mare, va desenvolupar una plataforma per produir ARN missatger que aprofitaria al començament del 2020 per dissenyar la vacuna del covid-19. 

Paral·lelament, un matrimoni de científics alemanys d’origen turc, Ugur Sahin i Özlem Türeci, que investigaven la immunoteràpia contra el càncer, va veure en la tecnologia de l’ARN missatger la possibilitat de desenvolupar vacunes terapèutiques personalitzades que generessin activitat immunitària per destruir les cèl·lules canceroses. El 2008 havien fundat la companyia biotecnològica BioNTech i tan bon punt van tenir coneixement dels descobriments de Weissman i Karikó en van adquirir algunes patents. El 2013 van fitxar Karikó, que avui és vicepresidenta de la companyia. Al principi del 2020 BioNTech s’aliaria amb la farmacèutica Pfizer per produir la vacuna del covid-19.

L’embolcall també és important

Però per desenvolupar les vacunes del covid-19 encara faltaria un descobriment més. Aquest cop Karikó el va fer el 2015, com a investigadora de la Universitat de Filadèlfia juntament amb Norbert Pardi, un bioquímic hongarès que havia nascut a la mateixa ciutat que ella. Tot i que l’ARN modificat amb la pseudouridina produïa més proteïnes que la versió anterior, encara no n’hi havia prou. Per aconseguir que la molècula accedís millor a l’interior de les cèl·lules, Karikó i Pardi van utilitzar tècniques de la nanotecnologia per embolicar-la amb una esfera diminuta de greix que s’anomena nanopartícula lipídica. Problema resolt.

Una tecnologia de futur

“Les vacunes d’ARN no són d’ara, sinó que ja fa temps que s’investiguen, sobretot en relació amb el tractament del càncer”, explica Jorge Carrillo, investigador principal del grup d’immunologia d’IrsiCaixa. En realitat, apunta, “s’han fet assajos de fase 2 que han demostrat que són segures i que generen una resposta immunitària”. La investigadora en sida de l’Idibaps Montserrat Plana espera que “a partir d’ara hi hagi més inversió en aquesta tecnologia i que s’opti per tenir a Catalunya una plataforma d’ARN enfocada a nous patògens”. Plana considera que, “tot i que encara s’ha de treballar la conservació per fer més manejables aquestes vacunes, és una línia que no es pot deixar perdre”.