Si prems un virus, es trenca?

La pregunta que es fa Juan Perilla sobre la pandèmia potser és la més estranya de totes les que ara atabalen els científics: què faria el coronavirus si el premés una mà reduïda a la mínima expressió?, s’aixafaria o es trencaria?

Juan Perilla, químic biofísic de la Universitat de Delaware, a Newark, diu que alguns virus, com el del VIH, solen ser més aviat tous i s’aixafen com una pilota d’escuma; en canvi, els que causen la grip són menys elàstics i tenen tendència a trencar-se com un ou. Sospita que els coronavirus estan a mig camí: una mena de Rínxols d’Or -la protagonista d’un conte popular que ha de triar entre tres sopes i es decideix per la del mig, ni la més calenta ni la més freda- al món de les malalties infeccioses. “És una cosa que no es té mai en compte quan es parla de virus”, diu Juan Perilla. “Però és imprescindible si es vol entendre com es forma un virió”.

Com molts altres microbis, els virus són més coneguts com a partícules ominoses portadores de malalties, tema d’evident interès per als biòlegs que volen entendre el funcionament intern de les infeccions. Però aquests últims anys els físics s’han afegit a aquest camp d’estudi, amb moltes ganes de desxifrar com els virus s’ajunten i es desplacen d’un lloc a l’altre, tot i no disposar de bona part de la maquinària que permet a les cèl·lules reproduir-se i funcionar.

Alguns físics, com Juan Perilla, defineixen les propietats mecàniques de les partícules dels virus, mentre que d’altres fan un seguiment de les forces que ajunten o separen els trossos d’aquests patògens. N’hi ha que fins i tot contracten físics per dissenyar la pròxima generació de tractaments del covid-19, mitjançant la disrupció de les forces que possibiliten l’assemblatge viral dins de les cèl·lules.

“Quan entens com funciona una cosa, també entens què s’ha de fer per sabotejar-la”, diu Jodi Hadden-Perilla, química biofísica de la Universitat de Delaware. (Juan Perilla i la seva dona, Jodi Hadden-Perilla, estan casats i col·laboren professionalment.)

Una senzilla complexitat

La física i la virologia estan ara tan entrellaçades en el món acadèmic que s’ha donat un nom formal a la seva unió: física dels virus (o, per a alguns, virologia física). I les dades aconseguides pels seus pioners poden tenir conseqüències que van molt més enllà del món microbià. “Al cap i a la fi -diu LaNell Williams, viròloga i física de la Universitat de Harvard-, estem intentant esbrinar la física que els virus ja coneixen”.

Els virus són alhora d’una simplicitat absurda i d’una complexitat desconcertant. Molts es componen de poca cosa més que un manyoc de material genètic embolicat per una capa de proteïnes; tan poca cosa que per a alguns científics ni tan sols estan vius. Depenen totalment del funcionament intern de les cèl·lules i no es poden reproduir sense l’ajut de les formes de vida que infecten.

I, tot i així, els components virals bàsics poden fer una cosa que està fora de l’abast de molts fenòmens naturals: un procés anomenat autoassemblatge, gràcies al qual petits fragments es combinen per formar partícules estructurades sense cap guia externa, com si els ingredients d’un pastís es barregessin per formar una massa o com si flocs de neu sortissin espontàniament de l’aigua a temperatura ambient.

“És una pregunta interessantíssima -diu LaNell Williams-: Per què es formen aquestes coses ordenades sense cap mena d’ajuda?” Els científics poden recrear aquest misteriós procés en provetes. Remenen trossos de material genètic i proteïnes en una sopa química salada i observen els virus que hi apareixen. “És extraordinari”, diu Vinothan Manoharan, biofísic i enginyer de la Universitat de Harvard i assessor Williams. “Tots aquests trossets s’ajunten espontàniament, sense cap intervenció activa: passa i prou”.

Bill Gelbart, un químic i físic de la Universitat de Califòrnia (Los Angeles) convertit ara en viròleg, diu que aquesta increïble capacitat d’autoconstruir-se és el que el va atreure a l’estudi dels virus fa 20 anys, un inesperat canvi en plena carrera professional. Altres malalties, com el càncer, no es poden reduir als components bàsics ni es poden ajuntar o separar quan els ve de gust. Ni tan sols els bacteris, que són una de les formes de vida més senzilles i més ben conegudes, poden reconstruir-se un cop s’han fet miques.

Els virus són diferents. “Em va fascinar totalment la idea que es pot crear des de zero una partícula infecciosa de virus a partir de components purificats -explica Gelbart-. Em sembla que em vaig deixar portar pel doctor Frankenstein que duc a dins. Vaig pensar: «Això ho he de fer»”.

En línies generals, els investigadors encara no tenen una resposta sobre com resolen els virus aquest problema de l’empaquetat. El procés és especialment complex en el cas dels coronavirus, que tenen un dels genomes més grans d’ARN coneguts per la ciència. Els científics, però, ja han trobat diferents maneres d’espiar el coronavirus i han començat a reproduir-lo.

Una esfera molt atapeïda

El primer gran pas per a la construcció del coronavirus el fa una proteïna anomenada nucleocàpsida, que disposa l’ARN del virus en una formació compacta i el manté al seu lloc perquè es pugui empaquetar amb més facilitat

Jasmine Cubuk, bioquímica i biofísica a la Washington University de St.Louis, utilitza una tècnica de microscòpia anomenada transferència d’energia per ressonància de fluorescència (FRET) per observar aquests tangos moleculars en temps real. En un estudi que encara no s’ha publicat en cap revista científica, Cubuk i els seus col·legues mostren que les nucleocàpsides són bellugadisses, i això les podria ajudar a moure’s per la cèl·lula hoste a la recerca dels seus companys d’ARN viral.

Cubuk compara la flexibilitat de les nucleocàpsides amb la pesca amb mosca: quan es llança la mosca, el moviment ondulant de la llinya es tradueix en “un radi de captura més gran” que fa més fàcil atrapar la presa. Juntament amb els seus col·legues, ha descobert que, quan la nucleocàpsida i l’ARN ja s’han ajuntat, es tanquen per aïllar-se de les molècules circumdants, com les bombolles d’oli que se separen d’una vinagreta. Pel que sembla, aquests moviments creen bosses concentrades de material viral i poden contribuir a explicar per què un genoma tan gran com el del coronavirus “es pot empaquetar dins d’una cosa tan petita”, com diu Cubuk.

A la Universitat de Califòrnia a Riverside, un equip dirigit per la física Roya Zandi ha triat com a objectiu el següent pas del procés: recobrir el genoma del virus acabat de condensar amb una capa exterior grassa i fràgil, l’embolcall. Per aconseguir-ho, el virus ha de robar algunes membranes greixoses de la cèl·lula hoste, intercalant-hi alhora proteïnes pròpies. Zandi i els seus col·legues estan fent proves, amb models computacionals i simulacions, per estudiar com es combinen els ingredients humans i els virals.

És fascinant, diu, veure com el virus obliga l’embolcall exterior a corbar-se al seu voltant, amb la qual cosa el patogen es transforma en una esfera intricada i recoberta de punxes. “La membrana s’ha de doblegar molt al voltant d’un genoma tan gran. Quina mena d’interaccions entre proteïnes poden provocar una cosa així?” Els coneixements derivats d’aquests experiments poden ensenyar als científics no només a construir virus, sinó també a destruir-los.

Trencar un virus

Dècades d’estudis han confirmat que l’assemblatge del virus és extraordinàriament voluble. La més petita alteració d’una variable engega a rodar tot l’invent o n’impedeix la formació. I molts investigadors ja compten precisament amb aquesta fragilitat. Adam Zlotnick, biofísic de la Universitat d’Indiana Bloomington, s’ha especialitzat en la disrupció de l’assemblatge viral. Una estratègia òbvia, segons diu, seria introduir-hi un fàrmac o un altre tractament per frenar o aturar la creació de nous virus. Però ell i els seus col·legues han descobert que l’ús de drogues per accelerar el procés també pot resultar desastrós. Incapaços de moure’s i situar-se en la configuració correcta o de corregir els errors inicials, els trossos o fragments virals podrien enganxar-se malament i els errors s’anirien superposant fins a la malformació de tota l’estructura. “Si fas que vagi una mica més de pressa, mala cosa: tindràs més virus”, diu Zlotnick, que compara l’acceleració amb el caos que provocaria una cadena de muntatge que corregués massa. “Però, ¿i molt més de pressa? El procés fallarà i produirà partícules defectuoses”.

Zlotnick ha dedicat gran part de la seva carrera professional a l’estudi del virus de l’hepatitis B i ha ajudat a desenvolupar fàrmacs capaços de desbaratar el procés d’assemblatge del patogen, alguns dels quals es fan servir ara en assajos clínics. Creu que, tot i que el coronavirus és una bèstia molt diferent, potser algun dia serà vulnerable a aquesta mateixa estratègia.

El procés de desplegament i còpia

El procés de desplegament i còpia

Altres investigadors estudien un altre pas en el procés de creació de virus. Carlos Bustamante, biofísic de la Universitat de Berkeley, es dedica a sabotejar una proteïna anomenada polimerasa, que copia el genoma del coronavirus. La polimerasa explora ràpidament un tram d’ARN i el reprodueix lletra per lletra, un procés que requereix una connexió íntima entre les molècules i prou força per impulsar la proteïna. Aquesta força es pot mesurar amb unes “pinces òptiques” diminutes: un làser que s’enganxa a un extrem de la polimerasa mitjançant un boleta de vidre microscòpica i que estira en la direcció contrària al recorregut de la proteïna. “Estem jugant a estirar la corda”, diu Bustamante. I afegeix que esperen arribar a entendre prou bé aquesta estirada per elaborar un fàrmac que bloquegi el procés de còpia de l’ARN.

A Delaware, Juan Perilla i Jodi Hadden-Perilla estudien un moment anterior d’aquest procés: quan el coronavirus entra en una cèl·lula i desplega el seu genoma. Això transforma el virus, que deixa de ser una partícula infecciosa resistent que ha de moure’s per l’aire i evitar les cèl·lules immunes, per convertir-se en una mostra nua i vulnerable que es descabdella perquè l’analitzin. El coronavirus “és una criatura amb una forma canviant”, diu Hadden-Perilla. Però els científics no acaben d’entendre com sap que li ha arribat l’hora de despullar-se.

Juan Perilla sospita que des de dins de les cèl·lules humanes s’emet una mena de senyal que dona a la coberta del virus l’ordre d’obrir-se i deixar anar l’ARN. Com ell diu, és el que passa amb el virus de l’Ebola: “Es vol obrir”. Frenar aquest procés pot ser vital per aturar una infecció a temps. Per a ell i altres científics d’aquest àmbit, la simplicitat dels virus és la font del seu atractiu, i també de la seva força, una força que la humanitat encara no ha sigut capaç d’igualar del tot. “Les cèl·lules els volen matar, les societats els volen matar”, diu. “I, tot i així, sobreviuen”.

Copyright The New York Times

Traducció de Lídia Fernández Torrell