Cada malalt amb el seu ratolí avatar

Com es pot saber quin és el millor medicament per a cada pacient? ¿I si cada pacient tingués un avatar, un ratolí en el qual es pogués provar l’arsenal terapèutic que existeix per a la seva malaltia per decidir quin li funciona millor? És una de les línies de recerca que hi ha en marxa quant a medicina personalitzada, i que se suma a altres estratègies, com ara la definició de perfils genètics concrets. Investigadors catalans ja investiguen amb ratolins avatars per tractar el càncer. Albert Villanueva, científic de Institut Català d’Oncologia i de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (Idibell), fa temps que treballa en aquesta línia amb malalts amb diferents tipus de tumors que no responen al tractament que reben. El científic prefereix anomenar aquests models experimentals de ratolí pel seu nom científic, ortoxenograft. Se’ls implanta un petit fragment de tumor humà, just al mateix òrgan on el té el pacient. “Un cop implantats, aquests tumors creixen i mimetitzen histològicament i genèticament els tumors humans. A més a més, el seu patró de resposta a fàrmacs és pràcticament idèntic al del tumor humà”, afirma Villanueva, que destaca el fet que l’implant es faci al mateix òrgan. “Alguns laboratoris fan l’empelt a l’esquena, però no és el mateix, perquè no reprodueix el mateix medi”, diu.

Ratolins humanitzats per curar la diabetis

La utilització d’aquests avatars busca concretar abans i més bé quin és el millor fàrmac per al pacient. Actualment, si un pacient no respon a un medicament o si el tumor reapareix, se li administra un tractament de segona línia. Si fracassa, aleshores se’n prova un tercer, i així fins que no hi hagi més opcions terapèutiques. Però durant aquest període en què no funciona res el mal va progressant.

Al ratolí avatar se li fa una biòpsia. L’anàlisi genètica del teixit permet obtenir un perfil per triar dins d’una gran llibreria quin és el millor abordatge. El mateix fragment del tumor del ratolí s’implanta en altres rosegadors per multiplicar els avatars per testar diferents medicaments candidats, comparar i triar el millor. “Se’ls tracta amb quatre o cinc fàrmacs diferents, es veu quin funciona millor i se li remet a l’oncòleg”, explica Villanueva.

De moment, els investigadors catalans han provat l’ús d’avatars en més de 300 pacients. “Són estudis experimentals, que ara per ara estan permesos amb malalts avançats i, per tant, amb les decisions que vam poder prendre els vam poder allargar la vida durant un temps valuós”, explica Villanueva. Ara el repte és demostrar que tot plegat permet prendre decisions que es tradueixen en una curació. L’equip de Villanueva té en marxa estudis amb pacients en col·laboració amb altres centres, com l’Hospital Vall d’Hebron i l’Hospital Sant Joan de Déu. Els científics catalans també han creat Xenopat, un spin-off de l’ICO, l’Idibell i l’Hospital Universitari de Bellvitge.

Superar limitacions

Fins ara, s’han pogut crear ratolins avatar per a tumors d’ovari, pulmó, colon, mama, endometri, sarcoma i càncers hematològics. És important no perdre de vista que no serveixen per a tot, ni per a tothom. No tots els tumors creixen un cop inserits al ratolí. “El nostre objectiu és aconseguir que un 70% es desenvolupin”, diu Villanueva.

Una altra de les limitacions és el temps que cal esperar perquè el ratolí desenvolupi el seu tumor. “El temps mínim perquè el tumor creixi són sis mesos”, explica Villanueva. Així doncs, és útil quan un primer tractament falla, si es genera resistència als fàrmacs, si el tumor es reprodueix o si hi ha metàstasi.

De moment, no és una opció per fer assajos amb immunoteràpia, ja que els ratolins tenen un sistema immunitari molt limitat. No obstant això, el pas està a prop. De fet, un altre grup de recerca al Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) ha aconseguit generar ratolins que reprodueixen el 60% de les cèl·lules del sistema immunitari de pacients

Model de laboratori

D’altra banda, investigadors del VHIO han creat un biobanc vivent amb ratolins amb tumors de mama que han sigut implantats de pacients. L’objectiu és fer-los servir en recerca, com a plataforma on poder provar de forma massiva fàrmacs antitumorals i les seves combinacions. Recentment, la revista Cell ha publicat els resultats d’un estudi en què confirmen la utilitat del biobanc. Els investigadors ja han començat a testar un centenar de medicaments. “Alguns ja els reben els malalts de forma habitual i d’altres estan en fase de desenvolupament clínic”, explica Violeta Serra, líder del grup de teràpies experimentals del VHIO que forma part de l’equip que realitza aquest projecte en col·laboració amb investigadors del Cancer Research UK Cambridge Institute, al Regne Unit.

Compten amb 83 xenografts de tumors de mama derivats de pacients en els quals hi ha representats la majoria de subtipus de càncer de mama. “Depenent del criteri que s’apliqui en la classificació, n’hi poden haver de tres tipus (segons els receptors hormonals) o de deu (segons l’estructura de les alteracions genètiques)”, diu Serra. A alguns els han realitzat l’implant sota la mama i a altres a l’esquena. “El percentatge d’èxit dels trasplantaments pacient-ratolí és del 50%”, afegeix. Segons l’estudi, han pogut confirmar que el pacient i el seu ratolí homòleg responen igual al fàrmac provat. Aquest biobanc permet donar vida eterna a les cèl·lules tumorals. Els investigadors han fet cultius ex vivo a partir de cèl·lules derivades dels avatars que després han implantat en altres individus. “Hem demostrat que malgrat el procés de trasplantament successiu dels tumors, les característiques genètiques i morfològiques del tumor original es manté”, diu Serra.