Serà possible tractar nadons abans de néixer per evitar malalties minoritàries?

Quan l’Evelyn va néixer, els seus pares van plorar. L’exploració del nadó va confirmar-los la notícia que esperaven no rebre: patia atròfia muscular espinal (SMA, de les sigles en anglès), la mateixa malaltia devastadora que ja havia provocat la mort de la seva primera filla, la Josephine, amb només 15 mesos de vida.

La SMA afecta 1 nadó de cada 10.000-11.000 naixements i és una malaltia neuromuscular que sol causar la mort de l’infant abans dels 3 anys a causa d’un debilitament progressiu dels músculs, fins que acaba deixant de respirar. És causada per mutacions recessives en un gen (SMN1), el qual codificauna proteïna importantíssima per a la funció i supervivència de les motoneurones, que són les que connecten el cervell amb el múscul i transmet les ordres necessàries perquè es contregui i generar el moviment.

Els fills i filles afectats hereten una còpia mutada de cada progenitor, que en són portadors sense saber-ho. Habitualment, els pares s’adonen que alguna cosa no va bé quan aquell primer fill o filla, que esperaven amb tanta il·lusió, mostra un retard neuromotor molt alt des de gairebé el primer mes de vida. Són nens i nenes que mai no aprendran a asseure’s sols o a caminar.

Com que es coneix el gen implicat en la SMA, en el cas de famílies que saben que són portadores de la mutació, actualment poden optar per realitzar-se una fecundació in vitro seguida d’un diagnòstic preimplantacional per tal d’escollir un embrió que no desenvoluparà la malaltia. Ara bé, cal considerar els casos en famílies que desconeixen totalment el seu estatus de portadores, o els casos recurrents en famílies que no tenen prou informació o accés a la fecundació in vitro (per múltiples raons, econòmiques, geogràfiques, creences religioses...). Així, l’únic que els queda a moltes famílies, quan el diagnòstic clínic es confirma, és esperar que la seva criatura mori amb el menor patiment possible.

Un experiment amb teràpia gènica

Tornant al cas de l’Evelyn, quan els pediatres van informar els pares que la nena patia SMA, també els van proposar participar en un assaig de teràpia gènica. Amb el precedent de la primera filla, no ho van dubtar gens i amb tan sols 8 setmanes de vida intrauterina l’Evelyn va rebre la primera i única dosi de teràpia gènica, juntament amb 14 nadons més que patien SMA l’any 2015. Dels 15 nens, 11 van millorar ostensiblement i no només van viure més enllà dels 2 anys, sinó que podien asseure’s i mantenir el cap dret, cosa que mai no s’havia vist abans en cap pacient amb SMA. A més, l’Evelyn i un altre nen podien caminar sense cap ajut, una fita inversemblant.

Els resultats d’aquest primer assaig es van publicar el 2017 i es va considerar com un dels “grans avenços científics de l’any” el desenvolupament i aprovació per diferents agències sanitàries de dues teràpies gèniques per tractar la SMA, una basada en la introducció del gen correcte mitjançant un virus recombinant terapèutic, en una única injecció intratecal (és a dir, dins del líquid cefalorraquidi); aquesta és la teràpia que havia rebut l’Evelyn. La segona teràpia consisteix en la injecció periòdica, també intratecal, d’una petita molècula d’ARN que permet corregir parcialment l’efecte de la mutació a l'SMN1 i produir una quantitat detectable de proteïna funcional. La primera finalitat d’ambdues teràpies era allargar la vida dels infants afectats més enllà dels dos anys, i la segona, demostrar la millora del sistema neuromotor amb fites detectables. Totes dues teràpies van demostrar que aquests dos objectius es podien assolir en la majoria dels nens i nenes tractats, amb resultats esperançadors, però parcials, de millora.

De fet, tot i que els pacients tractats amb aquestes teràpies es troben en els primers tres mesos de vida, seria òptim iniciar el tractament com més aviat millor, ja que encara que la funció de la proteïna SMN1 és necessària tota la vida, és particularment fonamental per al desenvolupament del sistema neuromotor entre el segon i tercer trimestre d’embaràs, així com el primer trimestre de vida extrauterina. Així doncs, la teràpia postnatal arriba quan moltes neurones neuromotores ja han degenerat.

La cerca d’un tractament que fos molt més accessible econòmicament (les teràpies gèniques tenen un cost econòmic molt elevat) i de més fàcil administració va fer que els investigadors abordessin la cerca de compostos químics. Aquesta cerca exhaustiva intentava “habilitar” la producció de proteïna funcional des d’un altre gen, l'SMN2, molt similar a l'SMN1, que és el que està mutat o totalment desaparegut en l’atròfia muscular espinal.

Després de diversos intents de millora de derivats de la cumarina (que es troba en els olis essencials d’algunes llavors i fa olor de vainilla), es va identificar un compost molt específic que permet produir suficient proteïna SMN2. I així és com, de moment com una fita única, una mare gestant va demanar si ingerint dosis elevades d’aquest compost via oral podia tractar prenatalment el seu fetus. Va obtenir l’aprovació de l’agència americana del medicament i va iniciar el tractament quan ja estava de 32 setmanes d’embaràs.

La nena ha nascut i ha continuat prenent aquest medicament des de la primera setmana, i segurament ho haurà de continuar fent tota la seva vida, però el que és important és que aquesta nena té ara 30 mesos i no presenta cap símptoma de debilitament muscular neuromotor típic de la SMA. De fet, aquest medicament ja s'ha aprovat per tractar oralment nadons amb SMA a partir dels dos mesos d’edat, amb resultats força bons. És possible que aquest assaig de seguretat, no toxicitat i no desenvolupament de la SMA en aquest únic cas permeti avançar el tractament als nadons, amb el que implica de perspectives de millora i que, en casos en què s’hagi diagnosticat d’antuvi, es pugui donar oralment a la mare, com a teràpia in utero.